Nat Commun: 杨帆/徐贞仲/齐昀坤团队揭示靶向TRPV1的镇痛新机制

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瞬时受体电位香草酸1型受体（TRPV1）是多模态激活的、钙通透的非选择性阳离子通道，广泛表达于参与痛觉感知的神经元中，在疼痛的感知中发挥重要作用。TRPV1孔区外侧（OPD）是温度、质子和其他毒素多肽调控通道活性的关键区域，因而靶向此区域理性设计TRPV1的调控分子是调控疼痛反应的潜在策略。

青岛大学药学院的齐昀坤团队在Nature Communications杂志发表研究长文Structure-guided peptide engineering of a positive allosteric modulator targeting the outer pore of TRPV1 for long-lasting analgesia，靶向TRPV1通道的孔区外侧，理性设计了多肽类正向变构调节剂s-RhTx，揭示了s-RhTx和TRPV1结合的分子机制，并阐明了s-RhTx在小鼠多种疼痛模型中表现出长效镇痛效果的机制。

为发展靶向TRPV1 孔区外侧（OPD）的调控分子，该团队对结合于TRPV1 OPD的红头蜈蚣毒素（RhTx）进行理性改造，得到截短的多肽s-RhTx。与RhTx直接激活TRPV1不同的是，s-RhTx无法直接激活TRPV1，但它以浓度依赖性的方式增强辣椒素和质子诱发的TRPV1 电流，而不改变TRPV1的热激活阈值，说明s-RhTx 是TRPV1的正向变构调节剂（PAM）。在分子层面，研究人员通过分子对接，首先计算预测了s-RhTx和TRPV1的相互作用，并基于对接结果在OPD引入一系列点突变，结合电生理膜片钳和钙成像评价了点突变对s-RhTx的反应，揭示了位于pore loop的E649和E652对于s-RhTx发挥作用十分关键。随后，研究人员通过基于电生理的热力学双突变循环实验，进一步证明了E652位点和多肽R12/K22之间存在特定的相互作用。

在钙离子存在时，TRPV1被辣椒素激活时会发生迅速脱敏，而s-RhTx显著减缓辣椒素诱导的TRPV1脱敏过程，从而导致表达TRPV1的细胞发生钙超载而死亡，提示在体内实验中联用低剂量辣椒素和s-RhTx可诱导表达TRPV1的表皮内神经纤维（IENF）退化而发挥镇痛效果。为了验证这个猜想，研究人员在小鼠自发痛和CFA诱导的慢性炎症痛模型中评价了s-RhTx的镇痛效果。结果显示联用s-RhTx和低剂量辣椒素在不引发DRG神经元胞体死亡的情况下，通过诱导IENF的可逆性退化而发挥长效镇痛效果，单次注射后，在CFA诱导的慢性炎症痛模型中可以发挥超过3周的镇痛效果。值得注意的是，s-RhTx对小鼠体温无明显影响，这克服了以往TRPV1拮抗剂改变动物体温的副作用。

本研究进一步证实了发展TRPV1通道的正向变构调节剂是非常有潜力的镇痛策略，不仅报道了具有成为镇痛剂潜力的多肽s-RhTx，同时也提出了TRPV1通道的两个变构位点，为后续开发靶向TRPV1的调控分子开发打下了基础。

浙江大学基础医学院生物物

杨帆课题组专注于离子通道膜蛋白的功能与动态构象变化研究，以及基于蛋白质三维结构的生物大分子理性设计。围绕着刺激感受的TRP通道，深入研究了低温、高温、辣椒素、薄荷醇以及多肽大分子等多种物理化学因素调控TRP通道的机制，并开发了针对TRP通道的具有镇痛效果的调控分子。杨帆课题组目前在蛋白三维结构解析方向招聘博士后，也招聘电生理、蛋白质计算建模与理性设计等研究方向的博士后加盟，杨帆课题组详细信息请见实验室网站：

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